Das Kolleg wurde im Jahr 1948 auf Initiative der französischen Militärregierung als Einrichtung der Universität Tübingen gegründet. Zu den Gründungsvätern gehörten der Jurist und Politiker Carlo Schmid, der Moraltheologe Romano Guardini, der Philosoph und Pädagoge Eduard Spranger und der Chemiker Adolf Butenandt. Auch Carl Friedrich von Weizsäcker beriet bei der Erstellung des Curriculums. Ursprüngliches Ziel des Leibniz Kollegs war es, die im Krieg aufgewachsene junge Generation an das Studium heranzuführen und gleichzeitig in die Zivilgesellschaft zu integrieren. Die soziale Herkunft sollte dabei keine Rolle spielen.

Das Leibniz Kolleg konnte diese Tradition bis heute ungebrochen fortführen und sich einen hervorragenden Ruf als Institution zur Vorbereitung junger Menschen auf das Studium erarbeiten und erhalten.

Von Beginn an verband das Leibniz Kolleg die akademische Bildung mit dem gemeinsamen Wohnen. Das gegen Ende der Weimarer Republik von Paul Schmitthenner im Stil einer "Gemäßigten Moderne" errichtete Gebäude, in dem die Leibnizianer in ihrem Kollegjahr seit der Gründung der Institution leben, bildet noch heute einen markanten architektonischen Akzent am Rande des von der Neuen Aula, der Universitätsbibliothek, dem Hegelbau und der Neuphilologie gebildeten "Tal-Campus".

Nach einer Zeit in privater Trägerschaft wurde das Kolleg wieder in die Universität integriert. Diese Neuorientierung war für die Udo Keller Stiftung Forum Humanum der Anlass, sich hier fördernd zu engagieren. Die Stiftung suchte nach einer Möglichkeit, in Tübingen neben der Förderung des interdisziplinären Austausches in der Phase des Studiums, wie sie im Forum Scientiarum institutionalisiert ist, und neben der wissenschaftlichen Grundlagenforschung zum Konzept der Interdisziplinarität, wie sie mit der neuen Carl Friedrich von Weizsäcker Professur intendiert ist, als dritte Säule auch für die Orientierungsphase zwischen Abitur und Studium einen Reflexionsraum zu eröffnen. In Gestalt des Leibniz Kollegs bot sich - im Kontext zahlreicher, teils experimenteller, Neugründungen von prodädeutischen Einrichtungen - die einmalige Chance, in eine langjährige Erfolgsgeschichte einzutreten.

Durch die Gewährung außerordentlicher Stipendienmittel gewährleistet die Udo Keller Stiftung Forum Humanum zum Neustart die Stabilität der Kolleggebühren und macht darüber hinaus möglich, bedürftigen Studierenden die Gebühren weitergehend zu erlassen.

Das Leibniz Kolleg startete unter neuer Leitung in das Studienjahr 2016/17. Bei der Begrüßung des neuen Studienjahrgangs am 10. Oktober 2016 in Tübingen wurde der langjährige Direktor der Einrichtung, Michael Behal, von Vertretern der Stiftung Leibniz Kolleg sowie der Universität feierlich verabschiedet. Zugleich wurde die neue Wissenschaftliche Leiterin des Kollegs, Ursula Konnertz, in ihr Amt eingeführt. „Das Leibniz Kolleg soll die besten Köpfe anziehen, ganz gleich wie diese jungen Leute finanziell gestellt sind“, betonte der Rektor der Universität Tübingen, Professor Bernd Engler.